Винуватцем раку шкіри виявився «надзвуковий їжак»

Їжак Сонік
Базальноклітинна карцинома (БК, базаліома) — найпоширеніший і п'ятий за вартістю лікування тип раку (на його частку припадає до 90 відсотків усіх епітеліальних немеланомних новоутворень). Серед факторів ризику — генетичні порушення, наявність ластовиння, рентгенівське і радіоактивне випромінювання, опіки, застосування препаратів, що пригнічують імунітет (наприклад, при трансплантації органів).

Вчені виявили, що більш ніж в 80 відсотках випадків БК містить мутації в генах, що призводять до утворення інших типів раку, які раніше не були асоційовані з БК. Ця знахідка вказує на механізми стійкості БК до протиракової терапії і відкриває можливість для нових клінічних випробувань.

Еж «Соник» появится на большом экране



В нормальних умовах сигнальний каскад Sonic Hedgehog запускається однойменною сигнальним білком. Вперше виявлений у дрозофіли ген Sonic Hedgehog, вимикання якого робило зародки цих плодових мушок схожими на колючі кулі, був дійсно названий на честь надзвукового синього їжачка Соніка з серії коміксів і відеоігор.

У 85 відсотках базаліом таяться мутації в генах — елементах сигнального шляху Sonic Hedgehog, які призводять до активації без участі «їжака-регулювальника». До них відносяться рецептор PTCH1 і занурений в мембрану клітини білок SMO, передає транскрипционному фактору Gli «команду» білка Hedgehog включати синтез білка з генів. Разом з ними на лаві підсудних» у більш ніж половині пухлинних клітин виявляється «зламана» версія гена TP53, в нормальному стані переважної формування пухлини і віддає клітинам з дефектної ДНК наказ «вчинити самогубство» шляхом апоптозу.

Також по темі: В США школьниц арестовали за отравление учительницы красным перцем

Серед генів і відповідних їм білків, мутаційні поломки яких викликають рак, у «справі про базальної карциномі» фігурують елементи сигнального каскаду Sonic Hedgehog (SHH — «їжак Сонік»), який визначає роздачу ролей клітинам в ході ембріонального розвитку та їх подальшого «самовизначення», а також появи у тканин і органів лівосторонньої або правобічної орієнтації.

Біологи проаналізували 293 зразка пухлинної тканини від 236 пацієнтів. 30 зразків належали хворим з синдромом Горліна (генетичним захворюванням, різко підвищує ймовірність виникнення множинних базаліом на тілі). У числі зразків також були 23 стійких до дії вісмодегібу і 259 не піддавалися лікування цим препаратом.

Вчені порівняли мутації в базаліомах, меланомах, пухлинах Вільсона (рак нирки, найчастіше формується на першому-третьому році життя) та інших типах раку, у виникненні яких, можливо, замішаний ген Sonic Hedgehog і його «спільники» з того ж сигнального шляху.

Придушення білка SMO препаратом під назвою вісмодегіб нейтралізує наслідки поломки в ланцюгу взаємодій, що знаходиться під контролем гена Sonic Hedgehog. Завдяки цьому препарату команди «ватажка» не доходять до підлеглих, і стопориться робота всього ланцюжка: так, витягуючи одну з перших в ряду кісточок доміно, можна запобігти падіння інших.

Однак у 50 відсотках випадків пухлинна тканина або не реагує на медикаментозне лікування, або виробляє до нього стійкість. У половині таких ускладнень винні мутації в білку SMO, які перешкоджають взаємодії висмодегиба та SMO, в іншій половині причина поки не ясна.

Тому вчені звернули увагу на те, що 85 відсотках базальноклітинних карцином мають місце мутації в генах, пов'язаних з розвитком інших типів раку, в тому числі і набагато більш небезпечних, як, наприклад, меланома.

Слідом за виявленням цих онкогенних мутацій вчені підтвердили експериментально активування відповідних ракових шляхів. Одне зі спостережень, зроблених у дослідженні, полягає в тому, що виявлені мутації особливо часто зустрічаються у підгрупі агресивних базаліом.

Розслідування показало: 387 генів, які опинилися в списку підозрюваних», кілька дійсно можуть сприяти виникненню базальноклеточной карциноми і виробленню стійкості пухлини до лікування. У їх числі — гени, що формують шлях Hippo-YAP, а не тільки відносяться до шляху, контрольованого геном Sonic Hedgehog, на який раніше лягало майже весь тягар відповідальності. Також у зразках базальної карциноми були перевищені показники вмісту білка N-Myc, що в даному випадку викликане точковой мутацією (заміною одного нуклеотиду — «літери» ДНК) в ділянці МВ1. В інших типах пухлин, де білок N-Myc в підвищеній концентрації був «спійманий на місці злочину» раніше, причиною цього ставала мутація, що викликає багаторазове збільшення числа копій гена MYCN.